1971 beschloss die deutsch-französisch-luxemburgische Regierungskommission die Gründung der „Regionalkommission Saarland – Lothringen – Luxemburg – Trier/Westpfalz“. 1980 wurde eine staatsvertragliche Vereinbarung zur Regelung der deutsch-französisch-luxemburgischen Zusammenarbeit von den nationalen Regierungen unterzeichnet.
Der Regionalkommission gehören die Delegationen der Exekutiven der vier Mitgliedsregionen an. Seit dem 9. Dezember 1998 nehmen die Wallonische Region sowie die Deutschsprachige Gemeinschaft und die Französische Gemeinschaft Belgiens an dieser Institution und ihren Arbeitsgruppen als Beobachter teil. Beobachterstatus haben daneben der Conseil Régional de Lorraine und die Départements Meurthe-et-Moselle und Moselle.

An der Spitze jeder Delegation steht ein Delegationsleiter, der von einem Delegationssekretär unterstützt wird.

Die Regionalkommission tritt alle 18 Monate zu einer Plenarversammlung zusammen, um die Berichte der Delegationssekretäre und Arbeitsgruppen entgegenzunehmen, neue Vorhaben zu beschließen und gemeinsame Entschließungen zu verabschieden. Dabei wird turnusgemäß auch der Vorsitz übergeben. Der Vorsitz der Regionalkommission wird von der Region wahrgenommen, die auch die Präsidentschaft für den Gipfel der Großregion innehat.

Zur Umsetzung der laufenden Vorhaben verfügt die Regionalkommission über ständige Arbeitsgruppen sowie Projektgruppen. Dabei reicht das Spektrum der laufenden bzw. abgeschlossenen Projekte

• von der Durchführung konzeptioneller Abstimmungen, wie z.B. der Verabschiedung einer Jugendcharta oder der Erarbeitung der Energiestudie SaarLorLux,
  
• über die Organisation gemeinsamer Fachveranstaltungen, wie z. B. dem interregionalen Jugend-Forum-Jeunesse im November 2004 in Welschbillig,
  
• bis hin zur Herausgabe von Broschüren und Publikationen mit dem Ziel, über Aktivitäten der grenzüberschreitenden Kooperation zu informieren. Als Beispiele lassen sich nennen: Die Herausgabe eines Informations-Bulletins der Regionalkommission, der statistischen Kurzinformationen der Statistikämter sowie des Wandkalenders.
  

Im Rahmen der sog. "Neuen Architektur" von Gipfel und Regionalkommission wurde vereinbart, dass die Arbeitsgruppen der Regionalkommission als ständige Treffen auf Arbeitsebene auch Beschlüsse des Gipfels umsetzen sollen.