Im Februar 1970 wurde die Deutsch-französische Regierungskommission für grenzüberschreitende Zusammenarbeit konstituiert. Das Großherzogtum Luxemburg trat dieser Kommission 1971 bei, die sich seitdem Deutsch-französisch-luxemburgische Regierungskommission nennt.
Die Regierungskommission setzt sich zusammen aus drei von den Zentralregierungen gestellten Delegationen, denen „regionale“ Vertreter als Beobachter mit angehören. Die Delegationsleiter werden von den Außenministern benannt.

Die Aufgabe der Regierungskommission besteht praktisch darin, die für das gute Funktionieren der grenzübergreifenden Zusammenarbeit erforderlichen formellen internationalen Voraussetzungen zu schaffen und die Kooperation in außenpolitischer Hinsicht zu begleiten.

Das handelnde Organ der Regierungskommission ist die Regionalkommission SaarLorLux-Trier/Westpfalz.

Nach längerer Vorbereitung hat die Regierungskommission die Neufassung des Notenwechsels von 1981 auf den Weg gebracht, nach der auch die belgischen Partner der Wallonischen Region, Französischen Gemeinschaft und Deutschsprachigen Gemeinschaft Belgiens Mitglieder der Regionalkommission werden. Außerdem sollen hiernach auf lothringischer Seite neben der Präfketur auch die regionalen und kommunalen Gebietskörperschaften (Regionalrat sowie Generalräte Moselle und Meurthe-et-Moselle) als Mitglied angehören. Verhandlungsführer für die Neufassung des Notenwechsels sind die Auswärtigen Ämter der Mitgliedsstaaten. Sie haben im Mai 2005 eine diplomatische Briefnote unterzeichnet, durch die die bisherigen Beobachter als Vollmitglieder in die Regionalkommission aufgenommen werden. Dieser aktualisierte Notenwechsel muss noch verschiedene einzelstaatlichen Ratifzierungsverfahren durchlaufen, bevor er in Kraft treten kann.